Αντιιικά φάρμακα - περιπλανόμενοι στο σκοτάδι

Τα μέσα μαζικής ενημέρωσης είναι γεμάτα με αναφορές για φάρμακα κατά του κορωνοϊού. Όπως γεμάτα είναι και με «φαρμακολόγους». Και φυσικά, ο πιο υπεύθυνος «φαρμακολόγος» είναι ο Πρόεδρος Trump. Τουιτάρει σχεδόν κάθε μέρα για ένα υπέροχο νέο φάρμακο κατά του κορωνοϊού. Οι δάφνες του στενοχωρούν τους πολυάριθμους εμπειρογνώμονες. Οι πηγές πολλών ειδήσεων προέρχονται από την Κίνα, όπου προς το παρόν φαίνεται πως έχει κερδηθεί η μάχη με τον ιό. Μάλλον γνωρίζουν το μυστικό! Για να μην πελαγώσουμε σε αυτόν τον «καταιγισμό ειδήσεων», είναι απαραίτητο, καταρχάς, με τους πιο γενικούς όρους, να καταλάβουμε πάνω σε ποια βάση μπορεί να στηριχθεί η φράση «το φάρμακο έχει αναπτυχθεί».

Η ανάπτυξη ενός νέου φαρμάκου από την αρχή είναι μια μακρά ιστορία
Αρχίζει με την αναζήτηση υποσχόμενων ενώσεων. Στην περίπτωση των ιών, αυτή η αναζήτηση μπορεί να πραγματοποιηθεί με τη δοκιμή διάφορων ενώσεων για την ικανότητά τους να αναστέλλουν την αναπαραγωγή (επιστημονικά, αντιγραφή) ενός ιού σε μια in vitro κυτταροκαλλιέργεια. Μπορεί επίσης να διεξαχθεί μια πιο στοχευμένη έρευνα - μια αναζήτηση για ενώσεις που αναστέλλουν τη δραστηριότητα των βασικών ενζύμων του ιού. Για παράδειγμα, στην περίπτωση του SARS-CoV-2, τέτοια ένζυμα είναι RNA πολυμεράση εξαρτώμενη από RNA και η ιική πρωτεάση. Μπορούν να υπάρχουν πολλές ενώσεις που αναστέλλουν την αναπαραγωγή του ιού in vitro, μερικές φορές πάρα πολλές - αυτή όμως είναι η βάση της «πυραμίδας ανάπτυξης φαρμάκων». Για να φτάσει κανείς στην κορυφή της πυραμίδας - που είναι ένα φάρμακο εγκεκριμένο για πρακτική χρήση στον άνθρωπο - θα ήταν χρήσιμο να εξηγηθούν ορισμένα πράγματα. Για να χαρακτηριστεί ως φάρμακο μία ένωση πρέπει να πληροί πολλά κριτήρια. Η συντριπτική πλειονότητα των ενώσεων που αρχικά φάνηκαν πολλά υποσχόμενες εξαλείφονται κατά μήκος αυτής της «πυραμίδας», μερικές φορές στα τελευταία στάδια, στην τρίτη φάση των κλινικών δοκιμών. Από την άποψη της ανάπτυξης χημειοθεραπευτικών φαρμάκων, οι ιοί είναι μια ιδιαίτερα δύσκολη περίπτωση. Το γεγονός που δυσκολεύει την ανάπτυξη είναι ότι ο κύκλος ζωής του ιού είναι πολύ στενά συνδεδεμένος με διάφορους κυτταρικούς μηχανισμούς του οργανισμού που παρασιτεί. Επομένως, είναι εξαιρετικά δύσκολο να βρεθούν μέθοδοι εκλεκτικής δράσης για τον ιό που δεν βλάπτουν το κύτταρο-ξενιστή. Υπάρχουν πολύ λίγα αντιιικά φάρμακα σε σύγκριση με αντιβακτηριακά φάρμακα (αντιβιοτικά). Ο κύκλος δημιουργίας ενός αποτελεσματικού αντιιικού φαρμάκου διαρκεί χρόνια και η επιτυχία δεν είναι με κανένα τρόπο εγγυημένη. Αλλά υπάρχουν και "success stories". Για παράδειγμα, τα τελευταία χρόνια έχουν εμφανιστεί πολύ αποτελεσματικά φάρμακα κατά του ιού της ηπατίτιδας C - αν φυσικά αγνοήσουμε την τιμή τους...

Η «ελπίδα»
Παραμένει βέβαια η ελπίδα για φάρμακα που έχουν ήδη εγκριθεί για τη θεραπεία ή / και την πρόληψη κάποιων άλλων ασθενειών. Για αυτά τα φάρμακα, το προφίλ ασφάλειας, οι παρενέργειες και οι περισσότερο ή λιγότερο ασφαλείς δοσολογίες είναι ήδη γνωστές. Όταν ξεκίνησε η επιδημία στην Κίνα, χρησιμοποιήθηκε ως «θεραπεία απελπισίας» μια ποικιλία αντιιικών φαρμάκων που αναπτύχθηκαν ενάντια σε εντελώς διαφορετικούς ιούς. Χρησιμοποιήθηκαν σε συνδυασμό με αντιφλεγμονώδη, αντιβακτηριακά, αντιμυκητιακά φάρμακα και άλλες θεραπείες. Όπως γνωρίζετε, όλοι οι ασθενείς με σοβαρά συμπτώματα πεθαίνουν από τον ιό του COVID-19. Αλλά αν ο ασθενής έλαβε (μεταξύ πολλών άλλων θεραπευτικών παραγόντων) ένα αντιικό φάρμακο και επέζησε, τότε υπάρχει ο πειρασμός να καταλήξει κανείς στο συμπέρασμα ότι το συγκεκριμένο φάρμακο βοήθησε. Αυτός όμως δεν είναι επιστημονικός τρόπος εξήγησης των πραγμάτων. Με την ίδια ευκολία κάποιος που λαμβάνει τα γνωστά ομοιοπαθητικά μπορεί να πει ότι εμένα με βοήθησαν. Αυτός είναι ο τρόπος με τον οποίο οι άνθρωποι σκέφτονται, δηλαδή θέλουν να πιστέψουν ότι είναι πραγματικότητα κάτι που είναι για αυτούς έντονη επιθυμία. Στον αντίποδα, αν ο ασθενής έλαβε αυτό το φάρμακο και πέθανε, τότε το φάρμακο δεν έχει καμία σχέση με αυτό και έφταιγε κάτι άλλο - απλά δεν ήταν δυνατή η σωτηρία του ασθενούς. Ταυτόχρονα, κάποιος αποκλείει το γεγονός ότι πολλά από τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται έχουν σοβαρές παρενέργειες. Όντως, μύθοι σχετικά με την αποτελεσματικότητα ορισμένων φαρμάκων κατά του κοροναϊού διαδόθηκαν μέσα από το σπασμένο τηλέφωνο των ΜΜΕ. 
Μαζί τους και η ...επιστημονική επιβεβαίωση! Μερικά από τα φάρμακα που χρησιμοποιήθηκαν στην Κίνα και σε άλλες χώρες, ήταν σε θέση να αναστείλουν την αναπαραγωγή του SARS-CoV-2 σε κυτταρική καλλιέργεια in vitro. 
Αυτό είναι ένα καλό σημάδι. Αλλά αυτό δεν αρκεί! Το ιστορικό της ιατρικής είναι γεμάτο από περιπτώσεις όπου τα φάρμακα που λειτουργούν τέλεια in vitro ήταν εντελώς αναποτελεσματικά σε ανθρώπινες δοκιμές. 
Ως εκ τούτου, είναι αποδεκτό στην ιατρική κοινότητα ότι η μόνη απόδειξη της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας του φαρμάκου είναι τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών. Αλλά όχι οποιαδήποτε κλινική δοκιμή. 

Για να είναι πειστική, μια κλινική δοκιμή πρέπει να πληροί ορισμένες προϋποθέσεις:

1) τα άτομα που λαμβάνουν το φάρμακο θα πρέπει να συγκριθούν με άτομα-control (άτομα που δεν λαμβάνουν το φάρμακο / λαμβάνουν placebo (εικονικό φάρμακο)

2) οι ομάδες των ατόμων που λαμβάνουν το φάρμακο που μελετούμε την αποτελεσματικότητά του και των ατόμων-control που λαμβάνουν ένα «εικονικό φάρμακο» ή άλλο φάρμακο με το οποίο συγκρίνουμε την αποτελεσματικότητα,πρέπει να είναι όσο το δυνατόν πιο όμοιες (ανά φύλο, ηλικία, κ.λπ.). Ιδανικά, οι ομάδες ελέγχου και μελέτης θα πρέπει να διαφέρουν μόνο με την παρουσία ή την απουσία του φαρμάκου μελέτης.

3) η δοκιμή πρέπει να είναι όσο το δυνατόν πιο αντικειμενική. Για το σκοπό αυτό, η επιλογή των ατόμων (σύμφωνα με τα προκαθορισμένα κριτήρια), γίνεται τυχαία ανάμεσα στις ομάδες των ατόμων μελέτης και των ατόμων control (τυχαιοποιημένη επιλογή). Εάν είναι δυνατόν, ούτε οι ασθενείς ούτε οι γιατροί που αξιολογούν την κατάστασή τους γνωρίζουν ποιος ασθενής λαμβάνει το δοκιμαστικό φάρμακο και ποιος δεν το κάνει. Αυτό ονομάζεται «διπλός τυφλός έλεγχος». Ο «τρίτος τυφλός έλεγχος» είναι επίσης πολύ επιθυμητός - αυτό είναι όταν οι βιοπληροφορικάριοι που πραγματοποιούν στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων των κλινικών δοκιμών επίσης δεν γνωρίζουν ποια ομάδα είναι ποια.

4) οι ομάδες πρέπει να είναι αρκετά μεγάλες ώστε τα αποτελέσματα να είναι στατιστικά σημαντικά. Παρεμπιπτόντως, οι στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων δεν είναι πάντοτε κλινικά σημαντικές. Φανταστείτε, κάποιο φάρμακο, για παράδειγμα, κατά της γρίπης, σε μια επαρκώς οργανωμένη και διεξαχθείσα δοκιμή μείωσε τη διάρκεια της περιόδου της νόσου σε ασθενείς κατά 3 ώρες σε σύγκριση με την απουσία θεραπείας. Η στατιστική αξιολόγηση έδειξε ότι η διαφορά μεταξύ των ομάδων ατόμων είναι στατιστικά σημαντική. Αλλά από κλινική άποψη, το αποτέλεσμα είναι τόσο μικρό που δεν υπάρχει νόημα στην ευρεία χρήση αυτού του φαρμάκου. Μετά από όλα αυτά, οποιαδήποτε χημειοθεραπεία έχει και παρενέργειες. Και στον καπιταλισμό που ζούμε, η τιμή των νέων φαρμάκων είναι πάντα υψηλότερη από τα παλιά. Αξίζει τελικά να γίνει η έρευνα; Ακόμα κι αν είναι αποτελεσματικό κλινικά σε ανθρώπους το φάρμακο, το παίρνουν αρκετοί για να υπάρχει κέρδος;

5) τέλος, πριν από την έναρξη της δοκιμής, θα πρέπει να συμφωνηθεί σαφώς ποια κριτήρια θα αξιολογήσουν την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου. Σε αυτό το πλαίσιο, η διατύπωση των καταγεγραμμένων αποτελεσμάτων (τελικά σημεία στην αγγλική βιβλιογραφία) έχει καίρια σημασία. Τα πιο αξιόπιστα «πραγματικά» αποτελέσματα είναι η ανάκαμψη και ο θάνατος. Ωστόσο, σπάνια χρησιμοποιούνται τα λεγόμενα «υποκατάστατα αποτελέσματα» (βελτίωση των εργαστηριακών παραμέτρων) ή «σύνθετα αποτελέσματα» (συνδυασμός διαφορετικών αποτελεσμάτων - σύνθετων τελικών σημείων).

Ας επιστρέψουμε τώρα στον κορωνοϊό SARS-CoV-2. Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχει ούτε ένα φάρμακο, η αποτελεσματικότητα του οποίου να αποδεικνύεται επαρκώς. Δεν υπάρχουν ολοκληρωμένες κλινικές δοκιμές σύμφωνα με το σχήμα που περιγράφηκε παραπάνω. Αλλά τέτοιες δοκιμές βρίσκονται σε εξέλιξη. Ορισμένα πρώτα αποτελέσματα είναι ήδη διαθέσιμα. Είναι αλήθεια ότι πρόκειται για πολύ προκαταρκτικά αποτελέσματα - όπως είναι αυτά για την υδροξυχλωροκίνη στην Κίνα, που εξελίσσεται σε αγαπημένο φάρμακο του «φαρμακολόγου»-νεκροθάφτη Τραμπ.